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ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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Icandra 50 mg/850 mg comprimidos revestidos por película
Icandra 50 mg/ 100 0 mg comprimidos revestidos por película
Icandra 50 mg/850 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém 50 mg de vildagliptina e 850 mg de cloridrato de
metformina (correspondente a 660 mg de metformina)
Icandra 50 mg/1000 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém 5 0 mg de vildagliptina e 1000 mg de cloridrato de
metformina (correspondente a 780 mg de metformina).
Lista c ompleta de excipientes, ver s ecção 6.1.
Comprimido revestido por película.
Icandra 50 mg/850 mg comprimidos revestidos por película
Comprimido revestido por película ovaloide , amarelo com bordos biselados , com impressão “NVR ”
numa face e “SEH ” na outra face.
Icandra 50 mg/1000 mg comprimidos revestidos por película
Comprimido revestido por película ovaloide, amarelo -escuro com bordos biselados, com impressão
“NVR” numa face e “FLO” na outra face.
4.1 Indicações terapêuticas
Icandra é indicad o como adjuvante da dieta e exercício para melhoria do controlo glicémico em
doentes com diabetes mellitus tipo 2:
? em doentes adultos que estão inadequadamente controlados com hidrocloreto de metformina
isoladamente.
? em doentes que já estejam a ser tratados com a associação de vildagliptina e hidrocloreto de
metformina , em comprimidos separados.
? em associação com outros medicamentos para o tratamento da diabetes, incluindo insulina,
quando estes não prop orcionam controlo glicémico adequado (ver secções 4.4, 4.5 e 5.1 para
dados disponíveis sobre as diferentes associações) .
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4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
Adultos com função renal normal (TFG ? 90 ml/min)
A dose da terapêutica anti hiperglicémica com Icandra deve ser individualizada com base no regime
terapêutico atual do doente, eficácia e tolerabilidade, não excedendo a dose diária máxima
recomendada de 100 mg de vildagliptina. Icandra pode ser iniciado c om a dosagem de 50 mg/850 mg
ou de 50 mg/1000 mg duas vezes por dia, um comprimido de manhã e outro à noite.
- Para doentes inadequadamente controlados na sua dose máxima tolerada de metformina em
monoterapia:
A dose inicial de Icandra deve fornecer 50 mg de vildagliptina duas vezes por dia (dose diária total de
100 mg) mais a dose de metformina já em utilização.
- Para doentes que mudaram da administração concomitante de vildagliptina e metformina em
comprimidos separados:
Icandra deve ser iniciado com a dose de vildagliptina e metformina já em utilização.
- Para doentes inadequadamente controlados com associação dupla de meftormina e uma
sulfonilureia:
As doses de Icandra devem fornecer 50 mg de vildagliptina duas vezes por dia (dose diá ria total de
100 mg) e uma dose de metformina semelhante à dose já em utilização. Quando Icandra é utilizado em
associação com uma sulfonilureia, pode considerar -se uma dose mais baixa da sulfonilureia para
reduzir o risco de hipoglicemia.
- Para doentes in adequadamente controlados com terapêutica de associação dupla com insulina e
a dose máxima tolerada de metformina:
A dose de Icandra deve fornecer 50 mg de vildagliptina duas vezes por dia (dose diária total de
100 mg) e uma dose de metformina semelhante à dose já em utilização.
A segurança e eficácia da vildagliptina e metformina como terapêutica tripla oral em associação com
uma tiazolidinediona não foram estabelecidas.
Populações especiais
Idosos (? 65 anos)
Como a metformina é excretada por via renal e os idosos têm tendência para um decréscimo da função
renal, os doentes idosos a tomar Icandra devem ser alvo de uma monitorização regular da função renal
(ver secç ões 4.4 e 5.2 ).
Compromisso renal
A TFG deve ser avaliada antes do início do tratamento com medicamentos contendo metformina e, a
partir daí, com uma frequência mínima anual. Nos doentes com maior risco de o compromisso renal
continuar a evoluir e nos idosos, a função renal deve ser avaliada com maio r frequência, p. ex., a cada
3 - 6 meses.
A dose máxima diária de metformina deve ser preferencialmente dividida em 2 a 3 doses diárias. Os
fatores que podem aumentar o risco de acidose láctica (ver secção 4.4) devem ser revistos antes de se
considerar in iciar a metformina em doentes com TFG <60 ml/min.
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Caso não esteja disponível uma dosagem adequada de Icandra , devem utilizar -se os componentes
individuais em separado em vez da combinação de dose fixa .
TFG ml/min Metformin a Vildagliptina
60 -89 A d ose máxima diária é de 3000 mg
Pode ponderar -se reduzir a dose em caso de
agravamento da função renal.
Sem ajuste de dose.
45 -59 A dose máxima diária é de 2000 mg
A dose inicial não pode exceder metade da
dose máxima.
A dose diária máxima total é 50 mg.
30 -44 A dose máxima diária é de 1 000 mg
A dose inicial não pode exceder metade da
dose máxima.
<30 A metformina está contraindicada.
Compromisso hepátic o
Icandra não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepátic o, incluindo doentes com alanina -
aminotransferase (ALT) ou aspartato -aminotransferase (AST) > 3x o limite superior do normal (LSN)
antes do tratamento (ver secções 4.3 , 4.4 e 4.8 ).
População pediátrica
Icandra não é recomendado em crianças e adolescentes (< 18 anos) . A segurança e eficácia de Icandra
em crianças e adolescentes com (< 18 anos) não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
Via oral .
Tomar Icandra com alimentos ou imediatamente após a refeição pode reduzir os sintomas
gas trointestinais associados à metformina (ver também secção 5.2).
4.3 Contraindicações
? Hipersensibilidade à s substância s ativa s ou a qualquer um dos excipientes mencionados na
secção 6.1
? Qualquer tipo de acidose metabólica aguda (tal como acidose láctica ou cetoacidose diabética )
? Pré-coma diabético
? Insuf iciência renal aguda (TFG < 30ml/min ) (ver secção 4.4)
? Condições agudas com potencial para alterar a função renal, tais como :
? desidratação,
? infeção grave,
? choque,
? administração endovenosa de agentes iodados de contraste (ver secção 4.4)
? Doença crónica ou aguda que possa provocar hipó xia dos tecidos, tais como :
? insuficiência respiratória ou cardíaca,
? enfarte do miocárdio recente,
? choque
? Compromisso hepátic o (ver secções 4.2, 4.4 e 4.8)
? Intoxicação alcoó lica aguda, alcoolismo
? Amamentação (ver secção 4.6)
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4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Geral
Icandra não é um substituto da insulina em doentes insulino -dependentes e não deve ser utilizado em
doentes com diabetes tipo 1.
Acidose láctica
A acidose láctica, é uma complicação metabólica muito rara, mas grave, que ocorre habitualmente
com o agravamento agudo da função renal, com a doença cardiorrespiratóri a ou com a sepsia. Com o
agravamento agudo da função renal, dá -se uma acumulação de metformina que aumenta o risco de
acidose láctica.
Em caso de desidratação (diarreia ou vómitos graves, febre ou redução da ingestão de líquidos), a
metformina deve ser te mporariamente interrompida, recomendando -se contactar um profissional de
saúde.
Os medicamentos que podem comprometer a função renal de forma aguda (tais como anti -
hipertensores, diuréticos e AINE) devem ser iniciados com precaução nos doentes tratados com
metformina. Outros fatores de risco de acidose láctica são o consumo excessivo de álcool,
insuficiência hepática, diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado e quaisquer situações
associadas a hipóxia, assim como a utilização concomitante de medi camentos que possam provocar
acidose láctica (ver secções 4.3 e 4.5).
Os doentes e/ou cuidadores devem ser informados do risco de acidose láctica. A acidose láctica
caracteriza -se por dispneia acidótica, dor abdominal , cãibras musculares, astenia e hipotermia ,
seguida s de coma. Se ocorrerem sintomas suspeitos, o doente deve parar de tomar metformina e
procurar assistência médica imediata. Os resultados laboratoriais que permitem o diagnóstico são a
diminuição do pH do sangue (< 7,35), o aumento da s concentrações plasmáticas de lactato
(> 5 mmol/l) e o aumento do hiato aniónico e do quociente lactato/piruvato.
Administração de agentes de contraste iodados
A administração intravascular de agentes de contraste iodados pode provocar nefropatia induzid a pelo
contraste, resultando na acumulação de metformina e no aumento do risco de acidose láctica. A
utilização de metformina deve ser interrompida antes ou no momento do procedimento imagiológico e
só ser retomada pelo menos 48 horas depois, desde que a f unção renal tenha sido reavaliada e
considerada estável (ver secções 4.2 e 4.5 ).
Compromisso renal
A TFG deve ser avaliada antes do início do tratamento e, depoi s, com regularidade; ver secção 4.2. A
metformina está cont raindicada em doentes com TFG < 30 ml/min e deve ser temporariamente
interrompida na presença de situações que alt erem a função renal (ver secção 4.3 ).
A toma concomitante de medicamentos que podem afetar a função renal, resultar em alterações
hemodinâmicas, ou inibir o transporte re nal e aumentar a exposição sistémica a metformina, deve ser
feita com precaução (ver secção 4.5).
Compromisso hepátic o
Doentes com compromisso hepátic o incluindo doentes com ALT ou AST > 3x o LSN antes do
tratamento não devem ser tratados com Icandra (ver secções 4.2, 4.3 e 4.8) .
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Monitorização das enzimas hepáticas
Foram notificados casos raros de compromisso hepátic o (incluindo hepatite) com vildagliptina. Nestes
casos, os doentes foram geralmente assintomáticos sem sequelas clínicas e os resultados das análises
da função hepática (AF H) voltaram ao normal após interrupção do tratamento. Devem ser efetuadas
análises à função hepática antes de se iniciar o tratamento com Icandra para conhecer os valores basais
do doente. A função hepática deve ser monitorizada durante o tratamento com Icandra , em intervalos
trimestrais durante o primeiro ano e depois periodicamente. Doentes que revelem um aumento dos
níveis de t ransaminases devem ser monitoriz ados com uma segunda avaliação da função hepática para
confirmar os resultados e serem seguidos a partir daí com avaliações laboratoriais regulares até o s
valores normal izarem . Se persistir um aumento da AST ou da ALT igual ou superior a 3x o LSN ,
recomenda -se a interrupção da terapêutica com Icandra . Doentes com icterícia ou outros sinais
sugestivos de compromisso hepátic o devem interromper o tratamento com Icandra .
Após interrupção do tratamento com Icandra e normalização da função hepática, o tratamento com
Icandra não deve ser reiniciado.
Afeções cutânea s
Em estudos toxicológicos não clínicos realizados em macacos, foram notificadas lesões da pele,
incluindo ves ículas e u lcera ções nas extremid ades (ver s ecção 5.3) Apesar d as lesões cutâneas n ão
ter em sido observadas com uma maior incidência em ensaios clínicos, existe experiência limitada em
doentes com complicações cutâneas da diabetes . Além disso, tem havido notificações pós -
comercialização de lesões cutâneas bolhosas e esfoliativas . Assim, no tratamento de rotina do doente
diabético, recomenda -se a monitorização de afeções da pele, tais como vesículas ou úlcerações.
Pancreatite aguda
A utilização de vildagliptina tem sido associada a risco de desenv olvimento de pancreatite aguda. Os
doentes devem ser informados sobre os sintomas característicos de pancreatite aguda.
Em caso de suspeita de pancreatite deve suspender -se a vildagliptina; se a pancreatite aguda for
confirmada, a vildagliptina não deve s er retomada. Deve ter -se precaução em doentes com
antecedentes de pancreatite aguda.
Hipoglicemia
As sulfonilureias são conhecidas por causar hipoglicemia. Os doentes tratados com vildagliptina em
associação com uma sulfonilureia podem estar em risco para hipoglicemia. Por conseguinte, pode
considerar -se uma dose mais baixa de sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia.
Cirurgia
A utilização de metformina deve ser interrompida no momento da cirurgia com anestesia geral, espinal
ou epidural. A terapêutica só se pode reiniciar pelo menos 48 horas após a cirurgia ou retoma da
alimentação por via oral e desde que a função renal tenha sido reavaliada e considerada estável.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não foram efetuados estudos formais de interação com Icandra . As informações seguintes refletem a
informação disponível com as substâncias ati vas em monoterapia.
Vildagliptina
A v ildagliptina tem um fraco potencial de interação com outros medicamentos administrados em
associação . Uma vez que a vildagliptina não é um substrato do citocromo P (CYP) 450 e não inibe
nem induz as enzimas CYP 450, não é provável a interação com substâncias ativas que sejam
substratos, inibidores ou indutores dessas enzimas.
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Os resultados dos ensaios clínicos e fetuados com os antidiabéticos orais pioglitazona, metformina e
glibenclamida em associaç ão com vildagliptina demonstraram que não existem interações
farmacocinéticas clinicamente relevantes na população -alvo.
Estudos de interação medicamentosa com digoxina (substrato da glicoproteína -P) e varfarina
(substrato CYP2C9) em indivíduos saudáveis revelaram não existir interações farmacocinéticas
clinicamente relevantes , após coadministração com vildagliptina .
Foram efetuados estudos de interação medicamentosa com amlodipina, ramipril, valsartan e
sinvastatin a em indivíduos saudáveis . Nestes estudos não se observaram interações farmacocinéticas
clinicamente relevantes após a administração concomitante com vildagliptin a. No entanto, estas não
foram determinadas na população -alvo.
Associação com inibidores da ECA
Pode existir um risco aumentado de angioedema em doentes a tomar concomitantemente inibidores da
ECA (ver secção 4.8).
Tal como sucede com outros medicamentos antidiabéticos orais , o efeito hipoglicémico da
vildagliptina pode ser reduzido por determinadas substâncias ativas, incluindo tiazidas,
cortic oster oides, fármacos para tratamento de patologia da tir oide e simpat icomiméticos.
Metformina
Associaç ões não recomendada s
Álcool
A intoxicação alcoólica está associada a um risco acrescido de acidose láctica, particularmente em
casos de jejum, má nutrição ou compromisso hepático.
Agentes de contraste iodados
A utilização de metformina tem de ser interrompida antes ou no momento do procedimento
imagiológico e só ser retomada pelo menos 48 horas depois, desde que a função renal tenha sido
reavaliada e considerad a estável (ver secções 4.2 e 4.4) .
Associações que requerem precauções de utilização
Alg uns medicamentos podem afetar negativamente a função renal, o que pode aumentar o risco de
acidose láctica; p. ex.: AIN E, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase (COX) 2, inibidores da
ECA, inibidores do recetor da angiotensina II e diuréticos, so bretudo diuréticos da ansa. Quando se
iniciam ou utilizam esses medicamentos em associação com a metformina, é necessária uma
monitorização atenta da função renal.
Os g lico corticoides, agonistas beta 2, e diuréticos possuem atividade hiperglicémica intrí nseca. O
doente deve ser informado e deve ser efetuada monitorizaçã o mais frequente da glicemia ,
especialmente no início do tratamento. Se necessário, a dose de Icandra pode ter de ser ajustada
durante a terapêutica concomitante ou interrompida.
Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) podem diminuir os níveis de glicose
sanguínea. Se necessário , a dose de medicamento antihiperglicémico deve ser ajustada durante a
terapêutica com o outro medicamento ou a sua administração interrompida .
O uso concomitante de medicamentos que interferem com os sistemas tubulares comuns de transporte
renal envolvidos na el iminação renal de metformina (por ex. inibidores do transportador de catiões
orgânicos 2 [OCT2] / extrusão de múltiplos fármacos e tox inas [MATE] como a ranolazina ,
vandetanib, dolutegravir and cimeti dina ) podem aumentar a exposição sistémica à metformina.
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4.6 Fertilidade, g ravidez e aleitamento
Gravidez
Não existem dados suficientes sobre a utilização de Icandra em mulheres grávidas. Os estudos com
vildagliptina em animais revelaram toxicidade reprodutiva em doses elevadas Os estudos com
metformina em animais não revelaram toxicidade reprodutiva. Os estudos em animais realizados com
vildagliptina e metformina não revelaram evidência d e teratogen icidade, mas efeitos fetotóxicos em
doses maternotóxicas (ver secção 5.3). Desconhece -se o risco potencial para o ser humano. Icandra
não deve ser utilizado durante a gravidez .
Amamentação
Estudos em animais demonstraram excreção no leite tanto da metformina como da vildagliptina.
Desconhece -se se a vildagliptina é excretada no leite humano, mas a metformina é excre tada no leite
humano em quantidad es baixas. Devido tanto ao risco potencial de hipoglicemia neonatal relacionada
com a metformi na como à ausência de dados sobre a vildagliptina , Icandra não deve ser utilizado
durante a amamentação (ver secção 4.3).
Fertilidade
Não foram efetuados estudos sobre os efeitos de Icandra na fertilidade do ser humano (ver secção 5.3).
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade d e conduzir e utilizar máquinas. Os d oentes que
tenham tonturas como reação adversa devem evitar conduzi r veículos ou manusear máquinas .
4.8 Efeitos indesejáveis
Não foram realizados ensaios clínicos terapêuticos com Icandra . No entanto, foi demonstrada
bioequivalência de Icandra com vildagli ptina e metformina administradas em associação (ver
secção 5.2). Os dados aqui apresentados são referentes à coadministração de vildagliptina e
metformina, onde a vildagliptina foi adicionada a metformina. Não existem estudos com metformina
adicionada a vildagliptina.
Resumo do perfil de segurança
A maioria das reações adversas foram ligeiras e transitórias , nã o requerendo a interrupção do
tratamento. Não se encontrou ligação entre as reações adversas e a idade , raça , duração da exposição
ou dose diária .
Foram notificados casos raros de compromisso hepátic o (incluindo hepatite) com vildagliptina. Nestes
casos, os doentes foram geralmente assintomáticos sem sequelas clínicas e a função hepática voltou ao
normal após interrupção do tratamento. Em ensaios clínicos controlados em monoterapia ou em
associação com duração até 24 semanas, a incidência de aumento da AST ou da ALT igual ou superior
a 3x o LSN (classificado como presente em pelo menos 2 avaliações consecutivas ou na última
consulta do tratamento) foi 0,2%, 0,3% e 0,2% para vildagliptina 50 mg uma vez p or dia, vildagliptina
50 mg duas vezes por dia e todos os comparadores, respetivamente. Estas elevações das transaminases
foram geralmente assintomáticas, de natureza não progressiva e não estiveram associados a colestase
ou icterícia.
Foram notificados casos raros de angioedema com vildagliptina com taxas semelhantes às do controlo.
Foi notificada uma proporção maior de casos quando a vildagliptina foi administrada em associação
com um ini bidor da ECA . A maioria dos acontecimentos foi de gravidade ligeira e desapareceram com
a continuação da tera pêutica com vildagliptina.
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Tabela de reações adversas
As reações adversas notificadas em estudos clínicos realizados em dupla ocultação, com doentes que
receberam vildagliptina em monoterapia e associação são apresentad as em baixo por classe s de
sistema s de órgãos e de frequência absoluta . As reações adversas enumeradas na Tabela 5 são
baseadas no Resumo das Características do Medicamento da metformina disponível na U E. A
frequência é definida como muito frequ entes (?1/10) , frequentes (?1/100, <1/10) , pouco frequentes
(?1/1.000, <1/100) , raros (?1/10.000 , <1/1.000), muito raros ( <1/10.000), desconhecido (não pode ser
calculado a partir dos dados disponíveis) . As reações adversas são apresentad as por ordem decrescente
de gravidade dentro de cada classe de frequência .
Tabela 1 Reações adversas notificadas em doentes que receberam vildagliptina na dose de
100 mg por dia como terapêutica de associação com metformina comparativamente
com placebo mais metformina , em ensaios realizados em dupla ocultação (N=208)
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes Hipoglicemia
Doenças do sistema nervoso
Frequentes Tremor ,
Frequentes Cefaleias
Frequentes Tonturas
Pouco frequentes Fadiga
Doenças gastrointestinais
Frequentes Náuseas
Descrição de reações adversas selecionadas
Em ensaios clínicos controlados com a associação d e v ildagliptina 100 mg por dia e metformina, não
foram notificadas exclusões devidas a reações adversas tanto no grupo tratado com vildagliptina
100 mg por dia em associação com metformina como no grupo de placebo mais metformina.
Em ensaios clínicos, a incidência de hipoglicemia foi frequente em doentes tratados com vi ldagliptina
em associação com metformina ( 1%) e pouco frequente em doentes tratados com placebo +
metformina (0,4%). Não foram notificados efeitos hipoglicémicos graves nos grupos de tratamento
com vildagliptina.
Em ensaios clínicos, o peso corporal não sofreu alteração em relação ao valor inicial quando a
vildagliptina foi administrada na dose de 100 mg por dia em associação com a metformina (+0,2 kg
e -1,0 kg para a vildagliptina e placebo, respetivamente).
Os e nsaios clínicos com duração superior a mais de 2 anos não revelaram quaisquer sinais adicionais
em termos de segurança ou riscos inesperados quando a vildagliptina foi associada a metformina.
Associação com uma sulfo nilureia
Tabela 2 Reações adversas not ificadas em doentes que receberam 50 mg de vildagliptina duas
vezes por dia em associação com metformina e uma sulfonilureia (N=1 75)
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes Hipoglicemia
Doenças do sistema nervoso
Frequentes Tonturas, tremores
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes Hiperhidrose
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes Astenia
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Descrição de reações adversas selecionadas
Não houve nenhum caso de descontinuação do estudo devido a notificação de reações adversas no
grupo de tratamento com vildagliptina + metformina + glimepirida versus 0,6% no grupo de
tratamento com placebo + metformina + glimepirida.
A incidência de hipog licemia foi frequente em ambos os grupos de tratamento (de 5,1% no grupo
vildagliptina + metformina+ glimepirida versus 1,9% para o grupo placebo + metformina +
glimepirida). Foi notificado u m acontecimento de hipoglicemia grave no grupo com vildagliptina.
No final do estudo, os efeitos sobre o peso corporal médio foi neutro (+0,6 kg no grupo vildagliptina
e -0,1 kg no grupo placebo
Associação com insulina
Tabela 3 Reações adversas notificadas em doentes que receberam 100 mg de vildagliptina por
dia em associação com insulina (com ou sem metformina) em ensaios em dupla
ocultação (N= 371 )
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes Glicose baixa no sangue
Doenças do sistema nervoso
Frequentes Cefaleias , arrepios
Doenças gastrointestinais
Frequentes Náusea s, refluxo gastro -esofágico
Pouco frequentes Diarr eia, flatul ênc ia
Descrição de reações adversas selecionadas
Em ensaios clínicos controlados utilizando vildagliptina 50 mg duas vezes por dia em associação com
insulina, com ou sem metformina comcomitante, a incidência global de exclusões devidas a reações
adversas foi de 0,3% no grupo de tratamento com vildaglipti na e não houve exclusões no grupo
placebo .
A incidência de hipoglicemia foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (14,0% no grupo
vilda gliptina versus 16,4% no grupo placebo). Foram notificados acontecimentos graves de
hipoglicemia em dois doentes n o grupo de vildagliptina, e em 6 doentes no grupo placebo.
No final do estudo, o efeito sobre o peso corporal médio foi neutro (alteração de +0,6 kg desde o valor
inicial no grupo vildagliptina e nenhuma alteração no grupo placebo ).
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Informação adicional sobre as substâncias ativas individuais presentes n a associação fixa
Vildagliptina
Tabela 4 Reações adversas notificadas em doentes que receberam vildagliptina na dose de
100 mg por dia em monoterapia em ensaios sob dupla ocultação ( N=1 .855)
Infeções e infestações
Muito raros Infeção do trato respiratório superior
Muito raros Nasofaringite
Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes Hipoglicemia
Doenças do sistema nervoso
Frequentes Tonturas
Pouco frequentes Cefaleias
Vasculopatias
Pouco frequentes Edema periférico
Doenças gastrointestinais
Pouco frequentes Obstipação
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes Artralgia
Descrição de reações adversas selecionadas
A incidência global de exclusões dos ensaios clínicos controlados devidas a reações adversas não foi
superior nos doentes tratados com vildagliptina nas doses de 100 mg por dia (0,3%) do que no placebo
(0,6%) ou comparadores(0,5).
Em ensaios com monoterap ia, controlados, comparativos, a hipoglice mia foi pouco frequente,
notificada em 0,4% (7 em 1.855) dos doentes tratados com vildagliptina na dose de 10 0 mg por dia
comparativamente com 0,2% (2 em 1.082) dos doentes nos grupos tratados com um comparador ati vo
ou placebo, sem relato de efeitos adversos graves ou muito graves.
Em ensaios clínicos, o peso corporal não sofreu alteração em relação ao valor inicial quando a
vildagliptina foi administrada como monoterapia (-0,3 kg e -1,3 kg para a vildagliptina e placebo
respetivamente)
Os ensaios clínicos com duração até 2 anos não revelaram quaisquer sinais adicionais em termos de
segurança ou riscos inesperados com vildagliptina em monoterapia.
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Metformina
Tabela 5 Reações adversas para o componente metformina
Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito raros Diminuição da absorção de vitamin a B12 e acidose láctica *
Doenças do sistema nervoso
Frequentes Sabor metálico
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes Náuseas, vómitos, diarreia, dores abdominais e anorexia
Afeções hepatobiliares
Muito raros Alterações das provas de função hepática ou hepatite **
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Muito raros Reações cutâneas como eritema, prurido e urticá ria
*Observou -se muito raramente uma diminuição da absorção da vitamina B12 com decréscimo de
níveis séricos em doentes com tratamentos de longa duração com metformina. Deve ser considerada
esta etiologia se um doente apresentar anemia megaloblástica.
**F oram reportados casos raros de alterações das provas de função hepática ou hepatite que se
resolveram após interrupção da administração de metformina.
As reações adversas gastr ointestinais ocorrem mais frequentemente durante o início da terapêutica e
resolvem -se espontaneame nte na maior parte dos casos. Para os evitar, recomenda -se que a
metformina seja tomada duas vezes por dia durante ou após as refeições. Um ligeiro decréscimo da
dose pode também melhorar a tolerabilidade gastr ointestinal.
Experiên cia pós -comercialização
Tab ela 6 Reações adversas pós -comercialização
Doenças gastrointestinais
Desconhecido Pancreatite
Afeções hepatobiliares
Desconhecido Hepatite (reversível após interrupção da administração do
medicamento)
Testes da função hepática anormais (revers ível após interrupção da
administração do medicamento )
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Desconhecido Mialgia
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Desconhecido Urticária
Lesões cutâneas esfoliativas e bolhosas, incluindo penfigóide bolhoso
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício -risco do medicamento. Pede -se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V .
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4.9 Sobredosagem
Não existem dado s disponíveis sobre sobredosagem com Icandra .
Vildagliptina
A informação sobre a sobredosagem com vildagliptina é limitada.
Sintomas
A informação sobre os sintomas prováveis de sobredosagem com vildagliptina foram recolhidos de
um estudo de tolerabilidade com doses tituladas realizado com indivíduos saudáveis tratados com
Icandra durante 10 dias . Com 400 mg, houve três casos de mialgias e casos isolados de parestesia
ligeira e transitória , febre , edema e um aumento transitório dos níveis de lipase . Com 600 mg, um
indivíduo revelou edema dos pés e das mãos , e aumentos da creatina fosfocinase (CPK), AST,
proteína C -reativa (PCR ) e níveis de mi oglobin a. Três indivíduos revelaram edema dos pés, com
parestesia em dois casos. Todos os sintomas e alterações laboratoriais regrediram sem tratamento após
interrupção da medicação em estudo .
Metformina
Uma grande sobredosagem de metformina (ou a coexistência de risco de acidose láctica) podem
provocar acidose láctica, que é uma emergência médica e requer hospitalização.
Tratamento
A forma mais eficaz de remover a metformina é a hemodiálise. No entanto, a vildagliptina não pode
ser removida através de hemodiálise , apesar de o principal metabolito de hidrólise (LAY 151) pode r
ser removido através de hemodiálise. Recomenda -se terapêutica de suporte.
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Antidiabéticos orais, associação de medicamentos para redução da gl icose
sanguínea de administração oral , código ATC: A10 BD08
Mecanismo de ação
Icandra combina dois agentes antihiperglicémicos com mecanismos de ação complementares para
melhorar o controlo glicémico em doentes c om diabetes tipo 2: a vildagliptina, um membro da classe
dos potenciadores dos ilhéus pancreáticos, e o cloridrato de metformina, um membro da classe das
biguanidas .
A v ildagliptina , um membro da classe dos potenciadores dos ilhéus pancreáticos, é um pote nte e
seletivo inibidor da dipeptidil -peptidase -4 ( DPP -4), A metfo rmina atua principalmente através da
redução da produção de glicose endógena hepática.
Efeitos farmacodinâmicos
Vildagliptina
A vildagliptina atua principalmente através da inibição da DPP -4, a enzima responsável pela
degradação das hormonas incretinas GLP -1(peptídeo -1 semelhante ao glucago m) e GIP (polipeptídeo
insulinotrópico dependente da glicose).
A administração de vidagliptina resulta na inibição rápida e completa da atividade da DPP -4 o que
resulta num aumento em jejum e pós -prandial dos níveis endógenos das hormonas incretinas GLP -1 e
GIP.
14
Através do aumento dos níveis endógenos destas hormonas incretinas, a vildagliptina aumenta a
sensibilidade das células beta do pâncreas à gl icose, o que resulta no aumento da secreção de insulina
dependente da glicose. A terapêutica com vildagliptina na dose de 50 -100 mg por dia em doentes com
diabetes tipo 2 melhorou significativamente os marcadores da função das células beta incluindo
HOMA -? (Homeostasis Model Assessment -?), a relação de pró -insulina / insulina e os valores da
resposta das células beta nos testes de tolerância a refeição padrão frequentemente efetuados. Em
indivíduos não diabéticos (normoglicémicos), a vildagliptina não estim ula a secreção de insulina ou
reduz os níveis de glicose.
Através do aumento endógeno dos níveis de GLP -1, a vildagliptina também aumenta a sensibilidade
das células alfa à glicose, o que resulta numa maior secreção de glucagom apropriado à glicose.
A me lhoria do aumento da relação insulina/ glucagom durante a hiperglicemia devida ao aumento dos
níveis das hormonas incretinas resulta num decréscimo da produção de glicose hepática em jejum e
pós -prandial, que reduz a glicemia.
O efeito conhecido do aumento dos níveis de GLP -1 no atraso do esvaziamento gástrico não se
observa na terapêutica com vildagliptina.
Metformina
A metformina é uma biguanida com efeito antihiperglicémico, reduzindo a glicose plasmática tanto
basal como pós -prandial. Não estimula a secreção de insulina e portanto não provoca hipoglicemia
nem aumento ponderal.
A metformina pode exercer o seu efeito de redução de glicose através de três mecanismos:
- reduzindo a produção de glicose hepática através da inibição da gliconeogénese e glicog enólise;
- muscular, aumentando ligeiramente a sensibilidade à insulina, melhorando a captação periférica
da glicose e a sua utilização;
- atrasando a absorção intestinal da glicose.
A metformina estimula a síntese intracelular de gl icogénio, atuando sobre a glicogénio sintetase e
aumentando a capacidade de transporte de tipos específicos de membranas transportadoras de glicose
(GLUT -1 e GLUT -4).
Em huma nos, independentemente da sua a ção sobre a glicemia, a metformina possui efeitos favoráveis
sobre o metaboli smo lipídico. Isto foi demonstrado em doses terapêuticas, em ensaios clínicos
controlados de média e longa duração: a metformina reduz os níveis sanguíneos de colesterol total,
colesterol LDL e triglicéridos.
O estudo prospetivo aleatorizado UKPDS ( UK Pro spective Diabetes Study ) determinou o benefício a
longo prazo do controlo intensivo da glicose sanguínea na diabetes tipo 2. A análise dos resultados de
doentes com excesso de peso tratados com metformina após insucesso da dieta isoladamente
revelaram:
- uma redução significativa do risco absoluto de quaisquer complicações relacionadas com a
diabetes no grupo da metformina (29,8 acontecimentos/1.000 doentes -anos) versus apenas dieta
(43,3 eventos/1.000 doentes -anos), p=0,0023, e versus os grupos de associação com
sulfonilureia e de insulina em monoterapia (40,1 eventos/1.000 doentes -anos), p=0,0034;
- uma redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada com a diabetes:
metformina 7,5 eventos/1.000 doentes -anos, apenas dieta 12,7 eventos/1.000 doentes -anos,
p=0,017;
- uma redução significativa do risco absoluto especialmente da mortalidade: metformina
13,5 eventos/1.000 doentes -anos versus apenas dieta 20,6 eventos/1.000 doentes -anos
(p=0,011), e versus os grupos de associação com sulfonilureia e i nsulina em monoterapia
18,9 eventos/1.000 doentes -anos (p=0,021);
- uma redução significativa do risco absoluto de enfarte do miocárdio: metformina
11 eventos/1.000 doentes -anos, apenas dieta 18 eventos/1.000 doentes -ano (p=0,01).
15
Eficácia e segurança clíni cas
Vildagliptina administrada a doentes sem controlo glicémico satisfatório apesar da terapêutica com
metformina em monoterapia resultou, após 6 meses de tratamento, numa redução média adicional com
significado estatístico da HbA 1c comparativamente com placebo (diferenças entre grupos de -0,7%
a -1,1% para a vildagliptina 50 mg e 100 mg, respetivamente). A proporção de doentes que atingiu
uma redução da HbA 1c ? 0,7% em relação ao valor basal foi estatisticamente superior em ambos os
grupos de vildagliptina em associação com metformina (46% e 60%, respetivamente) em relação ao
grupo de metformina mais placebo (20%).
Num ensaio de 24 semanas, a vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) foi comparada com
pioglitazona (30 mg uma vez por dia) em doentes não controlados com metformina (dose média
diária: 2020 mg). As reduções médias nos valores basais da HbA 1c de 8,4% foram -0,9% com
vildagliptina adicionada a metformina e -1,0% com pioglitazona adicionada a metformina. Observou -
se um aumen to de peso médio de +1,9 kg em doentes tratados com pioglitazona em associação com
metformina comparativamente com +0,3 kg nos doentes tratados vildagliptina em associação com
metformina.
Num ensaio clínico com 2 anos de duração , a vildagliptina (50 mg du as vezes por dia) foi comparada
com glimepirida (até 6 mg/dia – dose média a 2 anos: 4,6 mg) em doentes tratados com metformina
(dose média diária 1894 mg). Após 1 ano as reduções médias na HbA 1c foram -0,4% com vildagliptina
associada a metformina e -0,5% com glimepirida associada a metformina, de valores basais médios da
HbA 1c de 7,3%. A alteração no peso com vildagliptina foi -0,2 kg vs. +1,6 kg com glimepirida. A
incidência de hipoglicemia foi significativamente menor no grupo de vildagliptina (1,7%) do que no
grupo de glimepirida (16,2%). No objetivo do estudo (2 anos), a HbA 1c era semelhante aos valores
basais nos dois grupos de tratamento e as alterações de peso e as diferenças de hipoglicemia
mantiveram -se.
Num ensaio de 52 semanas, a vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) foi comparada com gliclazida
(dose média diária 229,5 mg ) em doentes não con trolados com metformina (dose de metformina
inicial 1928 mg por dia). Após 1 ano, a s r eduções médias de HbA 1c foram -0,81% com vildagliptina
adicionada à metformina ( valores iniciais médios de HbA 1c 8,4%) e -0,85% com gliclazida adicionada
à metformina ( valores iniciais médios de HbA 1c 8,5%); tendo sido alcançada não -inferioridade
estatística (95% IC -0,11 – 0,20 ). A alteração de peso corporal com a vildag liptina foi +0,1 kg em
comparação com um aumento de peso de +1,4 kg com gliclazida.
Num ensaio de 24 semanas, foi avaliada a eficácia da associação de dose fixa de vildagliptina e
metformina (titulada gradualmente a té uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes p or dia ou
50 mg/1000 mg, duas vezes por dia ) como terapêutica inicial em doentes sem tratamento prévio. A
vildagliptina /metformina 50 mg/1000 mg duas vezes por dia reduziu a HbA 1c em -1,82% , a
vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes por dia em -1,61%, a metformina 1000 mg duas
vezes por dia em -1.36% e a vildagliptina 50 mg por dia em -1.09% a partir de um valor inicial médio
de HbA 1c de 8,6%. A diminuição na HbA 1c observada em doente s com um valor inicial ? 10,0% foi
maior.
Foi realizado um ens aio aleatorizado de 24 semanas, controlado por placebo, em dupla ocultação, com
318 doentes para avaliar a eficácia e a segurança da vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) em
associ ação com metformina ( ? 1500 mg por dia) e glimepirida (? 4 mg por dia). V ildagliptina em
associação com metformina e glimepirida reduziu significativamente HbA 1c comparativamente com
placebo. A redução média ajustada a placebo desde os valores iniciais médios de HbA 1c de 8,8% foi
de -0,76%
16
Foi conduzido um ensaio de 5 anos mul ticêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação (VERIFY) em
doentes com diabetes tipo 2 para avaliar o efeito da terapêutica de associação precoce com
vildagliptina e metformina (N=998) comparativamente ao tratamento inicial padrão com metformina
em monoterap ia seguida pela associação com vildagliptina (grupo com tratamento sequencial)
(N=1 003) em doentes recentemente diagnosticados com diabetes tipo 2. O regime de associação de
vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia com metformina resultou numa redução estatística e
clinicamente significativa do risco relativo de “tempo para confirmação da falha do tratamento inicial”
(valor de HbA 1c ?7%) versus metformin a em monoterapia em doentes com diabetes tipo 2 sem
tratamento prévio durante os 5 anos de duração do estudo (HR [95% IC ]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001).
A incidência de falha do tratamento inicial (valor de HbA 1c ?7%) foi de 429 (43,6%) doentes no grupo
de tratamen to de associação e 614 (62 ,1%) doentes no grupo de tratamento sequencial .
Foi realizado um e nsaio aleatorizado de 24 semanas, controlado por placebo, em dupla ocultação com
499 doentes para avaliar a eficácia e a segurança da vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) em
associação com uma dose estável de insulina inicial ou pré -misturada (dose méd ia diária 41 unidades),
com a utilização concomitante de metformina (N=276) ou sem a utilização concomitante de
metformina (N=173). Vildagliptina em associação com insulina diminuiu significativamente a HbA 1c
em comparação com placebo. No total da população, a redução média ajustada a placebo a partir dos
valores iniciais médios de HbA 1c de 8,8%, foi de 0,72%. Nos subgrupos tratados com insulina, com ou
sem metformina concomitante, a redução média ajustada a p lacebo da HbA 1c foi de 0,63% e 0,84%,
respetivamente. A incidência de hipoglicemia no total da população foi de 8,4% e 7,2% nos grupos de
vildagliptina e placebo, respetivamente. Os doentes tratados com vildagliptina não apresentaram
aumento de peso (+0,2 kg), enquanto os que receberam placebo apresentaram redução de peso
(-0,7 kg).
Num outro ensaio de 24 semanas em doentes com diabetes tipo 2 mais avançada não controlados
adequadamente com insulina (de ação curta e prolongada, dose média de insulina de 80 UI/dia),a
redução média de HbA 1c, quando vildagliptina (50 mg duas vezes por dia) foi associada a insulina foi
significativamente superior do que com placebo mais insulina (0.5% vs. 0.2%). A incidência de
hipoglicemia no grupo de vildagliptina foi mais ba ixa do que no grupo placebo (22,9% vs. 29,6%).
Risco cardiovascular
Foi realizada u ma meta -análise de acontecimentos adversos cardiovasculares, independente e
prospectivamente adjudicados, a partir de 37 estudos clínicos de fase III e IV em monoterapia e
terapêutica de associação de até mais de 2 anos de duração (exposição média de 50 semanas para
vildagliptina e 49 semanas para comparadores) , que demonstr ou que o tratamento com vildagliptina
não está associado a um aumento do risco cardiovascular versus comparadores. O critério de avaliação
composto de acontecimentos adversos cardiovasculares major (MACE) adjudicados , incluindo enfarte
agudo do miocárdio, AVC ou morte cardiovascular foi similar para vildagliptina versus combinação
comparadores ativos e p lacebo [razão de risco de Mantel -Haenszel (M -H RR) de 0,8 2 (0,6 1-1,1 1; IC
95% )]. Ocorreu um MACE em 83 dos 9.599 (0,86%) dos doen tes tratados com vildagliptina e em 85
dos 7.102 (1,20%) doentes tratados com comparadores . A avaliação de cada componente MACE
individual não mostrou risco aumentado (M -H RR similar). Os eventos de insuficiência cardíaca (IC)
confirmados, definidos com o IC requerendo hospitalização ou nova crise de IC foram notificados em
41 (0, 43%) dos doentes tratados com vildagliptina e 32 (0, 45%) dos doentes tratados com
comparadores, com um M -H RR de 1,08 ( 0,68 -1,70; IC 95%).
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos
estudos com vildagliptina em associação com metformina em todos os subgrupos da população
pediátrica com diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
17
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Icandra
Absorção
Foi demonstrada a bioe quivalência entre Icandra nas três dosagens (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg e
50 mg/1000 mg) , versus associações livres de comprimidos de vildagliptina e cloridrato de
metformina nas doses correspondentes.
Os alimentos não afetam a extensão ou a taxa de absorção da vildagliptina de Icandra . A taxa e
extensão da absorção de metformina de Icandra 50mg/1000 mg foram reduzidas quando administradas
com alimentos como se reflete na redução na Cmax de 26%, AUC de 7 % e atraso no T max (2,0 a 4,0 h).
As informações seguintes refletem as propriedades farmacocinéticas das substâncias ativas individuais
de Icandra .
Vilda gliptina
Absorção
Após administração oral em jejum, a vildagliptin a é rapidamente absorvida com picos de concentração
plasmática máxima observado s após 1,7 horas . A ingestão de alimentos atrasa ligeiramente a obtenção
do pico máximo de concentração plasmática para 2,5 horas , mas não altera a exposição global (AUC).
A administração de vildagliptin a co m alimentos resultou numa redução da Cmax (19%)
comparativamente com a administração em jejum . No entanto , a magnitude da variação não é
clinicamente significativa, pelo que a vildagliptina pode ser administrad a com ou sem alimentos . A
biodisponibilidade a bsoluta é 85%.
Distri buição
A ligação da vildagliptina às proteínas plasmáticas é baixa (9,3%) e é distribuída de forma igual entre
o plasma e os glóbulos vermelhos. O volume médio de distribuição da vildagliptin a no estado
estacionário após administração endovenosa (V ss) é 71 litro s, sugerindo distribuição extravascular.
Biotransformação
O metabolismo é a principal via de eliminação da vildagliptin a em seres humanos , representando 69%
da dose. O principal metabolito (LAY 151) é farmacologicamente inativo e é o produto da hidrólise da
metade ciano representando 57% da dose, seguida do produto da hid rólise do amido (4% da dose) . A
DPP -4 contribui parcialmente para a hidrólise da vildagliptin a com base num estudo in vivo utilizando
ratos deficientes em DPP -4. A vi ldagliptin a não é metabolizada de forma quantificável pelas enzimas
CYP 450, e c onsequentemente não se prevê que a eliminação metabólica da vildagliptina seja afetada
pela administração concomitante de medicamentos que sejam inibidores e/ou indu tores da CYP 450.
Estudos in vitro demonstraram que a vildagliptin a não inibe/induz as enzimas CYP 450. Assim , não é
expectável que a vildagliptina afete a eliminação metabólica de medicamentos concomitantes
metabolizados pela CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CY P 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o u CYP 3A4/5.
Eli minação
Após administração oral de vildagliptina [14C] , ap roximadamente 85% da dose foi excretada na urina e
15% da dose foi recuperada nas fezes . A excreção renal de v ildagliptin a inalterada representou 23% da
dose após administração oral. Após administração intravenosa a indivíduos saudáveis , o total da
eliminação plasmática e renal da vildagliptin a é de 41e 13 l/h, respe tivamente . A semivida de
eliminação mé dia após administração intravenosa é aproximadamente 2 horas . A semivida de
eliminação após administração oral é aproximadamente 3 hora s.
Linearidade / não -linearidade
A Cmax da vildagliptin a e a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) aumentaram de uma
forma aproximadamente proporcional com as dose s terapêuticas.
18
Características dos doentes
Sexo : não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da vildagliptina entre
homens e mulheres saudáveis com uma grande variedade de idade s e de índices de massa corporal
(IMC ). A ini bição da DPP -4 pela vildagliptin a não revela diferença entre os sexos.
Idade : e m idosos saudáveis (? 70 anos ), a exposição global à vildagli ptin a (100 mg uma vez por dia )
foi superior em 32%, com um aumento de 18% do pico d e concentração m áxima comparativamente
com indiví duos jovens saudáveis (18 -40 anos ). Estas alterações não são consid eradas clinicamente
relevantes, no entanto a inibição da DPP -4 pela vil dagliptin a não é afetada pela idade.
Compromisso hepátic o: em indivíduos com compromisso hepátic o ligeir o, moderad o ou grave ( Child -
Pugh A-C) não existiram alterações clinicamente significativas (máximo ~30%) na exposição à
vildagliptina.
Compromisso renal : e m indivíduos com compromisso renal ligeira, moderada, ou grave , a exposição
sistémica à vildagliptin a foi aumentada (C max 8-66%; AUC 32 -134%) e a eliminação total do
organismo foi reduzida comparativamente com indivíduos com função renal normal .
Grupos étnicos : a pouca informação disponível sugere que a raça não tem q ualquer influência
importante sobre a farmacocinética da vildagliptin a.
Metformina
Absorção
Após uma administração oral de metformina, a concentração plasmática máxima ( Cmax ) foi atingid a
após cerca de 2,5 h. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de metformina de 500 mg é
aproximadamente 50 -60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida
recuperada nas fezes foi 20 -30%.
Após administração oral, a absorção da metf ormina é saturável e in completa. Assume -se que a
farmacocinética da absorção da metformina é não linear. Nas doses e esquema usuais de metformina, a
fase estável das concentrações plasmáticas é atingida em 24 -48 he são geralmente menos de 1 µg/ml.
Em ensaios clínicos controlados, os níveis máximos plasmáti cos de metformina (C max ) não excederam
4 µg/ml , mesm o com as doses mais elevadas.
Os alimentos atrasam ligeiramente e diminuem a extensão da absorção da metformina. Após
administração de uma dose de 850 mg, a concentração plasmática máxima foi 40% mais ba ixa, a AUC
diminuiu em 25% e o tempo até ao pico de concentração plasmática foi prolongado em 35 minutos.
Desconhece -se a relevância clínica deste decréscimo.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina distribui -se pelos eritró citos. O
volume médio de distribuição ( Vd) situou -se entre 63 -276 litros.
Biotransformação
A metformina é ex cretada inalterada na ur ina. Não foram identificados metabolitos no ser humano.
Eliminação
A metformina é eliminada através de excre ção renal. A depuração renal de metformina é
> 400 ml/min, sugerindo que a metformina é eliminada atra vés de filtração glomerular e secreção
tubular. Após administração oral, a aparente semivida de eliminação final é de aproximadamente 6,5 h.
Na presença de compromisso renal, a depuração renal é diminuída proporcionalmente à creatinina e
assim a semivida de eliminação é prolongada, conduzindo a um aumento dos níveis de metformina no
plasma.
19
5.3 Dados de segurança pré -clínica
Foram efetuados estudos em anima is com duração até 13 semanas com a associação das substâncias
presentes em Icandra . Não foram identificadas novas toxicidades relacionadas com a associação. A
informação seguinte resulta de estudos efetuados com vildaglitina ou metformina individualmente.
Vildagliptina
Foram observados atrasos na condução intracardíaca dos impulsos elétricos em cães com uma dose
sem -efeito de 15 mg/kg (7 -vezes a exposição do ser humano com base na Cmax ).
Observou -se acumulação de macrófagos alveolares no pulmão em ratos e ratinhos. A dose sem -efeito
utilizada em ratos foi 25 mg/kg (5 -vezes a exposição no ser humano com base na AUC) e em ratinhos
750 mg/kg (142 -vezes a exposição do ser humano ).
Foram observados sintomas gastr ointestinais em cães, nomeadamente, fezes moles, fezes mucosas,
diarreia e, nas doses mais altas , fezes sanguinolentas . Não foi determinad o o nível sem -efeito .
A v ildagliptin a não foi mutagé nic a nos testes convencionais de genotoxicidade in vitro e in vivo .
Um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em rat os não revelou indícios de
efeitos adversos na fertilidade, desempenho reprodutiv o ou desenvolvimento embrionário inicial
atribuíveis à vildagliptin a. A toxicidade embrio -fetal foi avaliada em ratos e coelhos. Obse rvou -se um
aumento na incidência de costelas onduladas em ratos associada à redução dos parâmetros de peso
corporal matern o, com uma dose sem -efeito de 75 mg/kg (10 -vezes a exposição do ser humano ). Em
coelhos , registaram -se redução do peso dos fetos e alterações esqueléticas indica tivas de atraso no
desenvolvimento apenas na presença de toxicidade materna grave, com uma dose sem -efeito de
50 mg/kg (9 -vezes a exposição do ser humano ). Foi efetuado u m estudo de d esenvolvimento pré -natal
e pós -natal em ratos . Apenas foram observados resultados associados a toxicidade materna com
? 150 mg/kg e incluíram uma redução transitória do peso corporal e atividade motora reduzida na
geração F1 .
Foi efetuado um estudo de car cinogen icidade de dois anos em ratos com doses orais até 900 mg/kg
(aproximadamente 200 vezes a exposição do ser humano na dose máxima recomendada ). Não se
observaram aumentos na incidência de tumores atribuíveis à vildagliptina. Foi efetuado um outro
estudo de carcinogen icidade de dois anos em ratinhos com doses orais até 1000 mg/kg. Observou -se
um aumento de incidência de adenocarcinoma mamário e de hemangio ssarcoma com uma dose sem
efeito de 500 mg/kg ( 59 -vezes a exposição do ser humano ) e 100 mg/kg (16 -vezes a exposição do ser
humano), respetivamente . Não se considera que o aumento da incidência destes tumor es em ratinhos
represente um risco significativo para o ser hum ano com base na ausência de genotoxicidade da
vildagliptin a e do seu principal met abolito , a ocorrência de tumores apenas numa espécie e os
elevados rácios de exposição sistémica em que os tumores foram observados.
Num estudo toxicológico de 13 semanas em macacos cynomolgus , registaram -se lesões na pele com
doses ? 5 mg/kg/d ia. Estas foram consistentemente localizadas nas extremidades (mãos, pés, orelhas e
cauda ). Com 5 mg/kg/d ia ( aproximadamente equivalente à exposição AUC do ser humano na dose de
100 mg), apenas se observaram ves ículas . Esta s foram reversíveis apesar da manutenção da
terapêutica e não estiveram associadas a anomalias histopatológicas . Observou -se pele friável e
descamativa e ulcerações na cauda com alterações histopatológicas relacionadas nas doses
? 20 mg/kg/d ia (ap roximadamente 3 vezes a exposição AUC do ser humano na dose de 100 mg ).
Observaram -se lesões necróticas da cauda com ? 80 mg/kg/d ia. As lesões cutâneas não foram
reversíveis nos macacos tratados com 160 mg/kg/dia durante um período de recuperação de
4 semanas .
20
Metformina
Os dados não clínicos sobre a metformina não revelam risco s especia is para o ser humano , segundo
estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade,
pote ncial carcinogénico e toxicidade reprodu tiva .
6.1 Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Hidroxipropilcelulose
Estea rato de magnésio
Revestimento do comprimido:
Hipromelose
Dióxido de titânio (E 171)
Óxido de ferro amarelo (E 172)
Macrogol 4000
Talco
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
PA/ alu/PVC /alu 2 anos
PCTFE/PVC/ alu 18 meses
PVC/PE/PVDC/alu 18 meses
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.
Conservar na embalagem de origem (blister) para proteger da humidade .
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blister d e Alumínio/Alumínio (PA/ alu/PVC/ alu)
Disponível em embalagens contendo 10 , 30, 60, 120 , 180 ou 36 0 comprimidos revestidos por película
e em e mbalagens múltiplas contendo 120 (2 embalagens de 60), 180 ( 3 embalagens de 60) ou 360
(6 embalagens de 60) comp rimidos revestidos por película.
Blister de Policlorotrifluoroetileno /Alumínio (PCTFE/PVC/ alu)
Disponível em embalagens contendo 10, 30, 60,120, 180 ou 360 comprimidos revestidos por película
e em embalagens múltip las contendo 120 (2 embalagens de 60), 180 (3 embalagens de 60) ou 360
(6 embalagens de 60) comp rimidos revestidos por película.
Blister de Policloreto de vinilo/Polietileno/Policloreto de vinilideno/Alumínio (PVC/PE/PVDC/alu)
Disponível em embalagens contendo 10, 30, 60,120, 180 ou 360 comprimidos revestidos por película
e em embalagens múltiplas contendo 120 (2 embalagens de 60), 180 (3 embalagens de 60) ou 360
(6 embalagens de 60) comp rimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comerci alizadas todas as apresentações e todas as dosagens .
21
6.6 Precauções especiais de eliminação
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlanda
Icandra 50 mg/850 mg comprimidos revestidos por película
EU/1/08/484 /001 -006
EU/1/08/484 /013 -015
EU/1/08/484/ 019 –024
EU/1/08/484/ 031 –033
EU/1/08/484/ 037 –045
Icandra 50 mg/ 100 0 mg comprimidos revestidos por película
EU/1/08/484 /007 -012
EU/1/08/484 /016 -018
EU/1/08/484/ 025 –030
EU/1/08/484/ 034 –036
EU/1/08/484/ 046 –054
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 01 de dezembro de 2008
Data da última renovação: 31 de julho de 2013
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível i nformação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da i nternet da Agência
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
22
ANEXO II
A. FABRIC ANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO
LOTE
B. CONDIÇ ÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO
FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕ ES RELATIVAS À UTILI ZAÇÃO
SEGURA E EFICAZ DO M EDICAMENTO
23
A. FABRIC ANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, 9220
Eslovénia
Novartis Pharma GmbH
Roonstra sse 25
D-90429 Nuremberga
Alemanha
O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endereço do
fabricante responsável pela libertação do lote em causa.
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
Medicamento sujeito a receita médica.
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
? Relatórios periódicos de segurança (RPS)
Os requisitos para a apresentação de RPS para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia
de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º -C da
Diretiva 2001/83 /CE e quaisquer atualizações subsequentes publicada s no portal europeu de
medicamentos.
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO
? Plano de gestão do risco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e
detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2 da autorização de introdução no mercado, e
quaisquer atualizações subsequentes do PGR que sejam acordadas.
Deve ser apresentado um PGR atualizado:
? A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
? Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da
receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício -risco
ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou
minimização do risco).
24
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
25
A. ROTULAGEM
26
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
CARTONAGEM PARA EMBALAGEM UNITÁRIA
Adicionar ao Carrinho
Produtos 
Como Funciona?
A minha conta 
